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La ville devient une colonie, après avoir été un municipe, avec une organisation administrative calquée sur le système romain classique. A partir du IIe siècle, la ville est dotée d'un curateur (sorte de contrôleur des finances envoyé par Rome). C'est d'ailleurs Sufetula qui livre le premier exemple de curateur de cité (un certain Aelius Rusticus) sous le règne de Septime Sévère.
Au premier quart du IVe siècle, Sufetula se convertit au christianisme comme le reste de l'Empire romain, après que l'empereur Constantin institue le christianisme comme religion d'État. Elle n'échappe pas aux querelles liées aux courants schismatiques que connaît l'Église (notamment le donatisme). Mais celles-ci disparaissent avec l'arrivée des Vandales au Ve siècle. Les chrétiens de la ville sont alors persécutés, notamment en 484, avec le cas d'un évêque nommé Praesidius. La présence de plusieurs centres de production d'huile d'olive et de céramiques près de Sufetula, dont l'activité est assurément datée de la fin du Ve siècle et du début du VIe siècle, laisse penser que l'économie et les arts continuent cependant de se développer.
Les Byzantins, à la reconquête de l'Afrique sous le règne de Justinien, s'installent à Sufetula avec une garnison et fortifient de nombreux monuments, comme en témoignent les maisons à l'entrée du site. Le patrice Grégoire choisit en effet la ville comme lieu de résidence et y installe son état-major. Avec l'approche des armées arabes venues de Tripolitaine, Grégoire proclame son indépendance vis-à-vis de l'Empire byzantin.
La connaissance des attaques de l'armée musulmane repose essentiellement sur la tradition orale arabe. En 647, Sufetula est prise et ses habitants fuient en grand nombre la ville pour se réfugier peut-être dans l'amphithéâtre de l'antique Thysdrus (actuelle El Jem). La ville est détruite mais pas totalement abandonnée comme l'attestent les fouilles récentes.